Mafia III è ambientato in una reimmaginata New Orleans nel 1968, uno degli anni più tumultuosi della storia americana. Questa cittadina è ricca di attività, in un'epoca che ha ispirato il design delle automobili, la moda e la musica. In questo periodo turbolento, una nuvola di corruzione ammorba l'atmosfera, trasformando la metropoli in inferno dominato dalla criminalità organizzata. La mafia italiana controlla il gioco d'azzardo illegale, la droga e la prostituzione, mentre poliziotti e politici corrotti si riempiono le tasche con i guadagni.
Mafia III ci permette di vivere in prima persona la vicenda di Lincoln Clay, un veterano del Vietnam privato dei propri diritti, di ritorno dai campi di battaglia nel Sud-Est asiatico, in cerca di una casa e un luogo in cui sistemarsi. Rimasto orfano da bambino, Lincoln trova la sua \famiglia\\ nella mafia nera della città, trovando un padre adottivo e il fratello che ha sempre desiderato. Ma quando la nuova famiglia di Lincoln viene tradita e massacrata dalla mafia italiana, egli decide di vendicarsi degli italiani, rompendo i delicati equilibri dello squallido mondo della malavita di New Orleans. Con il procedere della storia, Lincoln si allea con altri criminali e costruisce per conto suo un impero e una nuova famiglia che trasforma la città. Nel corso dell'avvincente storia di Mafia III, i giocatori scelgono il loro percorso di vendetta e di costruzione del proprio impero del crimine mediante lastuzia e linganno, o attraverso la travolgente forza e potenza delle armi. Mafia III combina il meglio della narrazione cinematografica, con una struttura narrativa dinamica che risponde alle scelte del giocatore, il tutto ambientato in una città pulsante che risponde alle azioni di Lincoln.\\\"")