Dalle specie reattive dell'ossigeno all'ipertensione sistemica. Meccanismi molecolari e fisiopatologici

I tempi sono maturi per riesaminare il controllo a lungo termine della pressione arteriosa e le anomalie alla base dell’ipertensione, specie sale-sensibile. Al riguardo, numerose ricerche hanno esteso le conoscenze concernenti il sistema renina-angiotensina-aldosterone, le specie reattive dell’ossigeno e i vasodilatatori endotelio-dipendenti, in particolare l’ossido di azoto.

1) Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA) comprende due cascate in serie: la cascata renina-angiotensina, che ha come principale effettore la via ANG II/recettori AT1, e la cascata aldosterone/recettori dei mineralcorticoidi (MR), attivata dalla precedente. A breve/medio termine il sistema RAA influenza sia il tono vasocostrittore sistemico sia il livello di riempimento del settore idrico extracellulare, i due determinanti primari della pressione arteriosa. A lungo termine il sistema RAA diviene responsabile di alterazioni vascolari che procedono dalla disfunzione endoteliale alle alterazioni degenerativo/infiammatorie del muscolo liscio e del tessuto perivascolare (insufficienza vascolare). Questi effetti deleteri dipendono principalmente dall’interazione sinergica fra le due vie di segnalazione del sistema RAA: la via ANG II/recettori AT1 stimola la secrezione dell’aldosterone e lo steroide, a sua volta, induce, attraverso i recettori MR, la trascrizione di componenti della via angiotensinica, potenziandola. 2) Varie reazioni enzimatiche trasferiscono elettroni dai substrati all’ossigeno molecolare formando l’anione superossido e altre specie ossidanti secondarie (ROS). In condizioni fisiologiche le difese antiossidanti corporee mantengono queste molecole entro livelli non solo tollerati, ma utili: i ROS partecipano infatti a vie di segnalazione che regolano numerose funzioni cellulari. Fra gli agenti che stimolano la formazione dei ROS, un ruolo importante è esercitato sia dall’apporto di sale sia dal sistema RAA. Quando i ROS sono prodotti in quantità che superano le capacità antiossidanti corporee (stress ossidativo) partecipano al danno vascolare in differenti tessuti e organi. 3) L’ossido di azoto (NO), di produzione endoteliale e parenchimale, è il principale controregolatore dell’azione del sistema RAA nei tessuti su cui agisce (vascolari, parenchimali renali e cerebrali). Tuttavia, i ROS hanno la proprietà di reagire rapidamente con l’NO, riducendone la biodisponibilità. 4) Al controllo a lungo termine della pressione arteriosa contribuiscono due meccanismi. Il meccanismo rene-centrico (di Guyton) si fonda sull’efficacia diuretica/natriuretica della pressione arteriosa e funziona per mantenere costante il volume del liquido extracellulare e i suoi correlati emodinamici. L’altro meccanismo è rappresentato dal sistema nervoso simpatico (SNS). L’attivazione del SNS da aumentato apporto di sale avviene in risposta a differenti segnali sistemici, monitorati da chemosensori centrali e trasdotti nella stimolazione dei neuroni premotori simpatici. 5) Alla base di ogni forma d’ipertensione sale-sensibile vi è l’inefficace controregolazione dei sistemi vasocostrittori e antinatriuretici (RAA e SNS). Predispongono a questa inefficacia: a) il deficit delle difese antiossidanti corporee; b) la diminuita biodisponibilità dell’NO (deficit di sintesi e/o inattivazione dell’NO prodotto); c) l’aumento della secrezione renale di renina, da accentuato tono simpatico renale, responsabile di livelli circolanti dell’ANG II e dell’aldosterone inappropriatamente elevati a fronte della ritenzione idro-salina e/o dell’ipertensione. Nei reni, questi eventi deprimono la diuresi/natriuresi da pressione, un primo fattore pro-ipertensivo. Nella regione ipotalamica, analoghi eventi sono responsabili della simpatoeccitazione centrale, un secondo fattore pro-ipertensivo. L’una e l’altra modalità del controllo pressorio partecipano alla patogenesi dell’ipertensione sale-sensibile indipendentemente dalla sede primaria della disfunzione.