Jake Sully è un ex Marine costretto a vivere sulla sedia a rotelle. Nonostante il suo corpo martoriato, Jake nel profondo è ancora un combattente e per questo è stato reclutato per viaggiare anni luce sino all'avamposto umano su Pandora, dove alcune società stanno estraendo un raro minerale che è la chiave per risolvere la crisi energetica sulla Terra. Poiché l'atmosfera di Pandora è tossica, è stato creato il Programma "Avatar", in cui i "piloti" umani collegano le loro coscienze ad un avatar, un corpo organico controllato a distanza che può sopravvivere nell'atmosfera letale. Questi avatar sono degli ibridi geneticamente sviluppati dal DNA umano unito al DNA dei nativi di Pandora, i Na'vi. Rinato nel suo corpo di Avatar, Jake può camminare nuovamente. Gli viene affidata la missione di infiltrarsi tra i Na'vi che sono diventati l'ostacolo maggiore per l'estrazione del prezioso minerale. Ma una bellissima donna Na'vi, Neytiri, salva la vita a Jake, e questo cambia tutto. Jake viene introdotto da lei nel clan e impara a diventare uno di loro attraverso numerose prove e avventure. Man mano che il rapporto tra Jake e la sua istruttrice ribelle Neytiri si approfondisce, lui impara a rispettare il modo di vivere dei Na'vi e finisce col trovare il suo posto tra loro. Presto dovrà superare la prova finale mettendosi alla loro guida in un'epica battaglia che deciderà il destino di un intero mondo.